Forscher der University of California, Riverside, und der University of California, San Diego, haben bislang unbekannte Interaktionen zwischen der RNA von SARS-CoV-2 und Proteinen kartiert, die an der Virusvermehrung und -regulation beteiligt sind. Die Ergebnisse könnten die Entwicklung antiviraler Behandlungen unterstützen, die auf Bereiche des Virus abzielen, die sich wahrscheinlich weniger schnell verändern.
Die in Nature Communications veröffentlichte Studie konzentrierte sich auf Interaktionen mit der RNA-abhängigen RNA-Polymerase, kurz RdRp, und dem Nukleokapsid- beziehungsweise N-Protein. Diese Proteine sind für den Lebenszyklus des Virus unverzichtbar. Experimente zeigten, dass die Störung bestimmter Interaktionsstellen die Virusvermehrung deutlich verringerte.
Die Forscher verwendeten das sogenannte Enhanced Cross-Linking and Immunoprecipitation, bekannt als eCLIP, um Interaktionen im gesamten viralen Genom zu untersuchen. Im Gegensatz zu Ansätzen, die sich nur auf im Voraus als wichtig vorhergesagte Regionen konzentrieren, ermöglichte diese Methode dem Team, zuvor nicht erkannte Stellen zu identifizieren.
Eine Interaktion betraf das N-Protein und die 5′-untranslatierte Region am Anfang des viralen Genoms. Diese Region enthält eine konservierte RNA-Struktur, die bei Coronaviren vorkommt, und die Studie deutet darauf hin, dass ihre Interaktion mit N die Translation beeinflussen könnte, also den Prozess, durch den virale RNA die Produktion von Proteinen steuert.
Das Team identifizierte außerdem eine Interaktion zwischen RdRp und RNA, die für das virale Protein NSP3 kodiert. Nach Angaben der Forscher deutet dieses Ergebnis darauf hin, dass virale RNA über ihre Funktion als Vorlage für die Proteinproduktion hinaus regulatorische Funktionen haben könnte.
Um zu prüfen, ob die Stellen gezielt angegriffen werden können, verwendeten die Forscher Antisense-Oligonukleotide, also kurze modifizierte Nukleinsäuresequenzen, die so gestaltet sind, dass sie an bestimmte RNA-Regionen binden. Die Blockierung der identifizierten Interaktionen verringerte die Virusvermehrung in Vero-Zellen, die aus Zellen des Grünen Meerkatzenaffen gewonnen wurden, und führte in menschlichen Lungenzellen zu ähnlichen Ergebnissen.
Die Ergebnisse stützen die Idee, konservierte Elemente des viralen Lebenszyklus anzugreifen, statt sich auf sich schnell verändernde Merkmale wie das Spike-Protein zu konzentrieren. Bereits vorhandene antivirale Medikamente veranschaulichen diese Strategie: Remdesivir greift RdRp an, während Paxlovid auf virale Proteine abzielt, die an der Verarbeitung langer, während der Infektion gebildeter Proteinketten beteiligt sind.
Die Forscher betonten, dass es sich bei der Arbeit weiterhin um einen frühen Machbarkeitsnachweis handelt. Die Experimente wurden in Zellkulturen durchgeführt, und Tierstudien werden erforderlich sein, um festzustellen, ob der Ansatz zu einer Behandlung führen könnte.
Da einige der beteiligten RNA-Sequenzen und Proteine bei Coronaviren konserviert sind, erklärten die Forscher, dass die Strategie letztlich Therapien unterstützen könnte, die gegen mehrere Coronaviren und nicht nur gegen einzelne Varianten wirksam sind. Joy Xiang, Assistenzprofessorin für biomedizinische Wissenschaften an der UCR, untersucht weiterhin ähnliche RNA-Protein-Interaktionen bei anderen Viren, während die Gruppe von Gene Yeo an der UC San Diego entsprechende Technologien entwickelt.
Quellen: Phys.org.