Des chercheurs de l’Université de Californie à Riverside et de l’Université de Californie à San Diego ont cartographié des interactions jusqu’alors inconnues entre l’ARN du SARS-CoV-2 et des protéines impliquées dans la réplication et la régulation virales. Ces résultats pourraient contribuer à orienter la mise au point de traitements antiviraux ciblant des parties du virus moins susceptibles de changer rapidement.
L’étude, publiée dans Nature Communications, s’est concentrée sur des interactions impliquant l’ARN polymérase ARN-dépendante, ou RdRp, et la nucléocapside, ou protéine N. Ces protéines sont essentielles au cycle de vie du virus. Les expériences ont montré que la perturbation de sites d’interaction spécifiques réduisait considérablement la réplication virale.
Les chercheurs ont utilisé l’immunoprécipitation après réticulation améliorée, connue sous le nom d’eCLIP, pour examiner les interactions sur l’ensemble du génome viral. Contrairement aux approches qui se concentrent uniquement sur les régions préalablement considérées comme importantes, cette méthode a permis à l’équipe d’identifier des sites jusque-là non reconnus.
Une interaction impliquait la protéine N et la région non traduite 5′ située au début du génome viral. Cette région contient une structure ARN conservée présente chez les coronavirus, et l’étude indique que son interaction avec N pourrait influencer la traduction, le processus par lequel l’ARN viral dirige la production de protéines.
L’équipe a également identifié une interaction entre RdRp et l’ARN codant la protéine virale NSP3. Selon les chercheurs, ce résultat suggère que l’ARN viral pourrait avoir des fonctions régulatrices allant au-delà de son rôle de matrice pour la production de protéines.
Pour déterminer si ces sites pouvaient être ciblés, les chercheurs ont utilisé des oligonucléotides antisens, de courtes séquences d’acides nucléiques modifiées conçues pour se lier à des régions spécifiques de l’ARN. Le blocage des interactions identifiées a réduit la réplication virale dans des cellules Vero, dérivées de cellules de singe vert africain, et a produit des résultats similaires dans des cellules pulmonaires humaines.
Les résultats étayent l’idée de cibler des éléments conservés du cycle de vie viral plutôt que des caractéristiques qui évoluent rapidement, telles que la protéine Spike. Les médicaments antiviraux existants illustrent cette stratégie : le remdésivir cible RdRp, tandis que le Paxlovid cible des protéines virales impliquées dans le traitement des longues chaînes protéiques produites pendant l’infection.
Les chercheurs ont souligné que ces travaux restent une preuve de concept préliminaire. Les expériences ont été menées sur des cultures cellulaires, et des études animales seront nécessaires pour déterminer si cette approche pourrait aboutir à un traitement.
Comme certaines des séquences d’ARN et des protéines impliquées sont conservées parmi les coronavirus, les chercheurs ont déclaré que cette stratégie pourrait à terme favoriser la mise au point de traitements actifs contre plusieurs coronavirus plutôt que contre des variants individuels. Joy Xiang, professeure adjointe de sciences biomédicales à l’UCR, continue d’étudier des interactions ARN-protéines similaires chez d’autres virus, tandis que le groupe de Gene Yeo à l’UC San Diego développe des technologies apparentées.
Sources: Phys.org.