Ricercatori dell’University of California, Riverside, e dell’University of California, San Diego, hanno mappato interazioni precedentemente sconosciute tra l’RNA di SARS-CoV-2 e proteine coinvolte nella replicazione e nella regolazione virale. I risultati potrebbero contribuire a orientare lo sviluppo di trattamenti antivirali diretti contro parti del virus che hanno meno probabilità di cambiare rapidamente.
Lo studio, pubblicato su Nature Communications, si è concentrato sulle interazioni che coinvolgono la RNA polimerasi RNA-dipendente, o RdRp, e la nucleocapside, o proteina N. Queste proteine sono essenziali per il ciclo vitale del virus. Gli esperimenti hanno dimostrato che l’interruzione di specifici siti di interazione riduceva significativamente la replicazione virale.
I ricercatori hanno utilizzato il cross-linking e l’immunoprecipitazione potenziati, noti come eCLIP, per esaminare le interazioni nell’intero genoma virale. A differenza degli approcci che si concentrano solo sulle regioni previste in anticipo come importanti, questo metodo ha permesso al team di identificare siti precedentemente non riconosciuti.
Un’interazione coinvolgeva la proteina N e la regione non tradotta 5′ all’inizio del genoma virale. Questa regione contiene una struttura di RNA conservata presente tra i coronavirus, e lo studio indica che la sua interazione con N potrebbe influenzare la traduzione, il processo attraverso il quale l’RNA virale dirige la produzione di proteine.
Il team ha inoltre identificato un’interazione tra RdRp e l’RNA che codifica la proteina virale NSP3. Secondo i ricercatori, questo risultato suggerisce che l’RNA virale potrebbe svolgere funzioni regolatorie oltre ad agire come stampo per la produzione di proteine.
Per verificare se i siti potessero essere bersagliati, i ricercatori hanno utilizzato oligonucleotidi antisenso, brevi sequenze modificate di acidi nucleici progettate per legarsi a specifiche regioni dell’RNA. Il blocco delle interazioni identificate ha ridotto la replicazione virale nelle cellule Vero, derivate da cellule di scimmia verde africana, e ha prodotto risultati simili nelle cellule polmonari umane.
I risultati sostengono l’idea di colpire elementi conservati del ciclo vitale virale invece di caratteristiche che cambiano rapidamente, come la proteina spike. I farmaci antivirali esistenti illustrano questa strategia: remdesivir colpisce RdRp, mentre Paxlovid colpisce le proteine virali coinvolte nell’elaborazione delle lunghe catene proteiche prodotte durante l’infezione.
I ricercatori hanno sottolineato che il lavoro rimane una prima prova di concetto. Gli esperimenti sono stati condotti in colture cellulari e saranno necessari studi sugli animali per determinare se l’approccio possa portare a un trattamento.
Poiché alcune delle sequenze di RNA e delle proteine coinvolte sono conservate tra i coronavirus, i ricercatori hanno affermato che la strategia potrebbe in futuro favorire terapie attive contro più coronavirus, anziché contro singole varianti. Joy Xiang, professoressa associata di scienze biomediche presso UCR, sta continuando a studiare interazioni simili tra RNA e proteine in altri virus, mentre il gruppo di Gene Yeo presso la UC San Diego sta sviluppando tecnologie correlate.
Fonti: Phys.org.