Pesquisadores da Universidade da Califórnia, em Riverside, e da Universidade da Califórnia, em San Diego, mapearam interações anteriormente desconhecidas entre o RNA do SARS-CoV-2 e proteínas envolvidas na replicação e na regulação viral. As descobertas podem ajudar a orientar o desenvolvimento de tratamentos antivirais direcionados a partes do vírus que têm menor probabilidade de mudar rapidamente.
O estudo, publicado na Nature Communications, concentrou-se em interações que envolvem a RNA-polimerase dependente de RNA, ou RdRp, e a nucleocapsídeo, ou proteína N. Essas proteínas são essenciais para o ciclo de vida do vírus. Experimentos mostraram que a interrupção de sítios específicos de interação reduziu significativamente a replicação viral.
Os pesquisadores usaram a imunoprecipitação com ligação cruzada aprimorada, conhecida como eCLIP, para examinar interações em todo o genoma viral. Diferentemente das abordagens que se concentram apenas em regiões previstas antecipadamente como importantes, esse método permitiu à equipe identificar sítios anteriormente não reconhecidos.
Uma interação envolveu a proteína N e a região 5′ não traduzida no início do genoma viral. Essa região contém uma estrutura de RNA conservada encontrada entre os coronavírus, e o estudo indica que sua interação com N pode influenciar a tradução, o processo pelo qual o RNA viral orienta a produção de proteínas.
A equipe também identificou uma interação entre a RdRp e o RNA que codifica a proteína viral NSP3. Segundo os pesquisadores, esse resultado sugere que o RNA viral pode ter funções regulatórias além de atuar como molde para a produção de proteínas.
Para testar se os sítios poderiam ser alvos, os pesquisadores usaram oligonucleotídeos antissenso, que são sequências curtas de ácidos nucleicos modificadas, projetadas para se ligar a regiões específicas do RNA. O bloqueio das interações identificadas reduziu a replicação viral em células Vero, derivadas de células de macaco-verde-africano, e produziu resultados semelhantes em células pulmonares humanas.
As descobertas apoiam a ideia de visar elementos conservados do ciclo de vida viral, em vez de características que mudam rapidamente, como a proteína spike. Medicamentos antivirais existentes ilustram essa estratégia: o remdesivir tem como alvo a RdRp, enquanto o Paxlovid tem como alvo proteínas virais envolvidas no processamento de longas cadeias proteicas produzidas durante a infecção.
Os pesquisadores enfatizaram que o trabalho continua sendo uma prova de conceito inicial. Os experimentos foram realizados em culturas celulares, e serão necessários estudos em animais para determinar se a abordagem poderia levar a um tratamento.
Como algumas das sequências de RNA e proteínas envolvidas são conservadas entre os coronavírus, os pesquisadores disseram que a estratégia poderia, futuramente, apoiar terapias ativas contra vários coronavírus, em vez de variantes individuais. Joy Xiang, professora adjunta de ciências biomédicas na UCR, continua estudando interações semelhantes entre RNA e proteínas em outros vírus, enquanto o grupo de Gene Yeo, na UC San Diego, está desenvolvendo tecnologias relacionadas.
Fontes: Phys.org.